概述

   由于無菌工藝對技術依賴性高并且對患者可能造成潛在的危害，無菌藥物的生產工藝一直是藥物生產過程中關鍵的工藝步驟，無菌生產過程工藝核查由各國藥監部門分別執行，如美國FDA，WHO和EMA都要求對無菌工藝進行核查，因此知曉各個國家對“藥品生產質量管理規范”（GMP）的規范條款以及條款適用情形對藥企來說是十分必要的。 

值得一提的是，大多數GMP規范條款僅描述了需要完成哪些工作項目，卻沒有敘述應該如何完成這些工作。因此這就需要企業建立起一套嚴謹審慎的系統方法來保證工藝符合GMP的規范要求。 

本文對無菌藥物相關的規范性指導原則和GMP基本的要求進行了概要性介紹，著重介紹工藝方面的規范要求。

生產工藝是產品質量保證的基礎，與產品的質量控制同樣非常重要。生產工藝規程必須事先確定且經過驗證，生產過程必須嚴格執行經過驗證的操作方法。無菌工藝操作要求人員間緊密配合協作，溝通交流，以及具備相應的設備體系，潔凈室和相關設施，無菌組件。

本文列出了不同國家藥監部門對廠房，實驗室等級標準，區域等級標準，設備，人員，工藝和滅菌的要求（主要以WHO指導原則為主介紹，與其他地區指導原則對比的異同）

在設計和生產藥物制劑工藝過程中，我們應該加強引入風險管理定義（ICH Q9）和現代制藥質量體系（ICH Q10）的理念。無菌藥物應該在潔凈區域生產，根據工藝步驟我們可以將無菌制劑分為以下兩類：

1. 終端滅菌的產品

2. 部分或者全部步驟實施無菌生產的產品

無菌制劑的生產

為了減少細微粒或者微生物污染給產品質量造成的潛在風險，無菌制劑每一步的生產操作環境必須具備規定水平的潔凈度。 

在產品的生產過程中，推薦使用單獨的設備生產含活性微生物或者不含活性微生物的產品，除非產品含特定的滅活微生物、去活化/容器已經被充分的證明或者驗證的情況除外。除此以外，在滅菌前的工藝過程也需要盡可能降低生物負荷。

WHO指導原則建議應該盡量縮短各個工序步驟之間的時間間隔，并且對間隔時間進行驗證，例如，設備清潔和滅菌的間隔，設備滅菌和成型的間隔，成型和產品滅菌的間隔。除此以外，指導原則強調了隔離器技術（Isolator technology）和吹填封技術（blow-fill-seal technologies）的優勢以及實施過程中的注意事項。隔離器和袖管或手套系統應該進行常規監測，以及依照特定頻率進行泄漏測試是歐盟GMP和WHO重點關注內容。

環境監測計劃是實驗室控制的重要環節之一。監測計劃應涵蓋全部的生產班次，以及空氣，地面，墻面和設備表面，尤其與產品，容器和包材直接接觸的表面。

滅菌

通常來說，各個國家藥監部門可以接受不同的滅菌方法，例如熱滅菌，過濾除菌法，輻射滅菌法，環氧乙烷(EtO)滅菌；但是熱滅菌法是首選使用的滅菌方法。各種負荷類型和負荷模式都需要經過驗證。應該使用生物指示劑作為附加的滅菌監測方法，例如高壓滅菌指示帶和具有顏色變化的輻射指示片，都可以清晰的識別出物體處于的滅菌狀態。

無菌藥物應盡可能的選終端滅菌的方法，盡可能在最終容器中采用熱滅菌方式進行。如果由于制劑的穩定性原因或者包裝材料相容性的因素使產品不能采用最終容器熱滅菌的方式，那么可以考慮采用過濾除菌的方法。由于無菌等級的濾膜無法完全去除病毒和支原體，這種情形下可以考慮采用一定程度的熱滅菌方式作為過濾除菌的補充。

指導原則還建議在灌裝前接近灌裝點的位置采用另一新的無菌級別的濾膜進行二次過濾。濾膜的最大使用時間需要經過驗證。濾膜的完整性測試也在指導原則中有所規定，濾膜纖維應該不脫落，并且濾膜的吸收或浸出過程應該不會影響產品組成成分。 

FDA指導原則要求無菌測定方法應該是準確且可重復的；EU，GMP和WHO要求無菌制劑的測定方法應該是保證產品無菌的一系列質量控制的最終環節。測定應該使用的待測的產品進行驗證。

人員

指導原則建議潔凈區內的人員應該盡可能減少。在潔凈區工作的人員，包括清潔工和設備維修工都應該接受培訓，掌握生產（無菌技術），潔凈室行為規范，人員衛生，穿著隔離服和微生物方面的基礎知識。為了減少交叉污染，潔凈室應雇傭稱職人員，否則需要執行極其嚴格的清潔流程操作。