元素雜質（Elemental Impurities，EI）是2018年的一個熱點名詞，它之所以一下火起來，就是因為美國藥典（USP）要求所有新藥和仿制藥，無論是市售、審評中還是將要申報的，必須從2018年1月1日起滿足元素雜質限度控制通則（USP<232>）的要求。就像十年前USP提出對殘留溶劑雜質的控制一樣（USP<467>），新的USP<232>提出了一系列的無機元素雜質及其限度的要求來確保藥品更高的安全性。這無疑對制藥企業又多了一個產品安全性控制的緊箍咒。

限度控制規定出臺的來龍去脈

早在上個世紀初，美國藥典就對藥品中的重金屬元素（USP<231>）進行控制來保證藥品的安全性。但是只采用靈敏度不高、無選擇性、低重現性、實驗可操作性差的硫化物沉淀法以及分辨率差的目視比色法來檢測重金屬的含量，方法有時不能檢測到重要的重金屬，甚至高于限度水平的汞也檢測不到，而且這些方法還會產生大量硫化氫毒氣造成安全隱患。

基于以上問題，在1995年USP開始著手修改這個使用了近一個世紀的方法，引入先進的檢測技術來檢測重金屬的含量。幾經修改后，2015年12月USP出臺了USP<233>，用現代的ICP方法來進行無機元素雜質的控制，這個方法具有以下優點：同時多元素分析、快速分析、小樣品量、更低檢測限、可比的或更好準確度、操作簡單、更簡單的樣品制備、更少化學干擾。

2017年12月，USP更新了最新一版的USP<232>，其中列出了與ICH指導原則相同的需要控制的無機雜質及其限度。

USP改革的同時，ICH于2009年10月批準了金屬雜質課題，并在2014年12月發表了最終版的元素雜質指導原則（Q3D）。ICH規定已經上市的藥品必須在該指導原則發表36個月內滿足元素雜質限度要求（2017年12月）。

大家對提出元素雜質的控制時間可能存在一個誤解。

歐盟早在ICH的Q3D發表之際，就要求藥品申報滿足這一要求；日本在2015年9月30日也開始采納ICH的指導原則的規定；緊接著，加拿大在2016年1月29日也把ICH的要求列入藥品申報的相關規定中。

美國FDA在2015年10月將ICH的指導原則發表在Federal Register。2016年6月，FDA發表的一個指導原則中規定，2016年6月1日開始，所有新申報的新藥或仿制藥必須對元素雜質按照ICH的Q3D指導原則進行風險評估。2018年1月1日開始，FDA規定所有美國藥典藥品（NDA，ANDA和OTC），無論是市售、審評中的、以及將要申報的，都要滿足USP<232>/<233>的要求。對于非美國藥典的藥品（NDA和ANDA）必須滿足ICHQ3D對無機元素雜質的要求。

哪些產品需要控制？

本指南適用于化藥制劑產品以及生物藥產品，包括含有純化后的蛋白質和多肽（包括采用復合或非復合來源生產的蛋白質和多肽）的藥品及其衍生物、合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品。

不適用的藥品包括不適用于臨床研究階段的藥品，也不適用于植物藥、放射藥、疫苗細胞、代謝產品、DNA產品、血制品、滲析溶液、產品中元素有療效的藥品，還有用于基因治療、細胞治療、組織再生的藥品以及保健品、獸藥、全靜脈營養液。

哪些元素需要控制？

藥品無機元素雜質出現可能來自于制藥工藝中所使用的設備、原料、輔料、溶劑及包材。根據無機元素雜質每日允許暴露值（PDE）及在固體、注射劑及吸入藥品中出現的可能性，把無機元素雜質分為三類。

第1類

元素砷、鎘、汞和鉛是對人有毒性的物質，已限制或不再用于藥品生產中。其在藥品中出現一般是來自于通常使用的物料（例如礦物質輔料），必須進行風險評估。

第2類

本類別中的元素一般被認為是與攝入途徑相關的人類有毒物質，又分A，B兩類。

2A類：元素鈷、鎳和釩。在藥品中出現可能性相對較高的元素，因而需要對所有元素雜質的潛在來源及所有攝入途徑（如所指）進行風險評估。

2B類：元素雜質包括：銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、銣、硒和鉈。由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，這些是在藥品中出現的可能性較低的元素。因此，除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產中被有意加入，否則可被排除在風險評估以外。

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